Введение. Эпилепсия является одним из наиболее часто встречающихся хронических неврологических заболеваний. По разным ис­следо­ваниям, распространенность составляет от 4 до 10 на 1000 человек [29,58,100,112, 117].

Эпилепсия, как и другие хронические сос­то­яния, поражающие головной мозг (рассеян­ный склероз, инсульт, болезнь Паркинсона, миг­рень и деменции), связана с большей встре­ча­емостью психических нарушений. Боль­шинство исследований показывает, что до 50% больных эпилепсией имеют психиатрическую патологию, преимущественно в виде дисти­ми­чес­ких, панических и психотических рас­стройств. Наиболее распространенным психи­чес­ким нарушением при эпилепсии яляется деп­рессия [56]. Однако, несмотря на это одно­знач­ное утверждение, необходимо указать, что термин депрессия не полностью отражает имеющиеся в настоящее время представления об этом состоянии.

По широко используемой классификации психиатрических расстройств DSM-IV вы­дел­я­ются следующие депрессивные расстройства (ДР): большое ДР, дистимическое рас­стройст­во, малая депрессия, ДР вследствие сомати­чес­­кого заболевания или приема какого-либо вещества или неустановленное ДР [37]. В основном депрессия при вышеуказанных нев­ро­ло­гических заболеваниях соответствует кри­териям ДР, указанным в классификации. Однако это не касается депрессии при эпи­леп­сии. Имеется ряд доказательств того, что депрессия при эпилепсии часто не со­ответст­ву­ет критериям стандартных ДР и не выявля­ет­ся при помощи обычных тестов на депрес­сию [73]. Некоторыми авторами депрессия при эпилепсии выделяется как отдельная кате­гория ДР [17,73].

Связь депрессии и эпилепсии была известна со времен античности. Еще в 400 году до н.э. Гиппократ в своей книге Священная болезнь поставил под сомнение бытующие мистичес­кие представления об эпилепсии и пред­поло­жил ее органическую природу и связь с голов­ным мозгом [84]. Относительно настроения при эпилепсии он пишет: …меланхолики обычно становятся эпилептиками, а эпилепти­ки – меланхоликами: это определяется на­прав­лен­ием, в котором развивается болезнь; если затрагивает тело – развивается эпилеп­сия, если рассудок – меланхолия…

Как видим, гений античного врача заклю­ча­лся не только в указании меланхолии, как сос­тав­ной части клинического спектра эпилепсии, но и в распознавании двусторонней связи, к которой исследователи вновь вернулись лишь более 20 веков спустя.

После Гиппократа данный вопрос был забыт из-за примитивных представлений об эпилепсии, сохранявшихся и в средние века, когда эпилептические феномены объяснялись с точки зрения различных мистических, маги­чес­ких и религиозных концепций.

Интерес к медицинской стороне эпилепсии появился лишь с эпохи Возрождения, а в се­ре­дине XIX в. получил особое развитие благо­даря работам невролога H. Jackson, который считается основоположником современной эпилептологии. В 1873 г. Jackson дал первое точное определение эпилепсии: Эпилепсией на­зы­ва­ются периодические, внезапные, выра­жен­ные, быстрые, локальные разряды серого вещества [64]. Эпилепсия становится пред­ме­том изучения психиатров. В начале прошлого века в своей классификации психических рас­стройств Kraepelin (1923) дает описание пси­хиатри­ческого синдрома эпилепсии [79].

С началом применения в 1930-х годах ЭЭГ для диагностики эпилепсии и введением в практику фенобарбитала интерес психиатров к эпилепсии угасает, с 40-х годов эпилепсия становится чисто неврологическим заболе­ва­ни­ем. Несмотря на положительную сторону этой перемены в деле развития эпилептологии, неврологи считали психиатрические наруше­ния реактивными и не видели двунаправлен­нос­ти этой взаимосвязи, а психиатрические от­кло­нения при эпилепсии часто не оценивались и не лечились адекватно.

Однако психозы и высокая частота суици­дов у больных эпилепсией не могли не прив­ле­кать внимания специалистов. Постепенно по­яви­лась тенденция к активному привлечению психиатров к процессу лечения больных эпилепсией и коморбидными психиатри­чес­ки­ми отклонениями [17].

В настоящее время по этому вопросу принята следующая концепция: не только био­ло­ги­ческие факторы (этиология, локализация очага), но и терапия (количество и виды применяемых лекарств), а также психологи­чес­кие и социальные факторы (боязнь при­с­ту­пов, стигма) являются важными аспектами раз­ви­тия психиатрических проблем и особенно депрессии при эпилепсии [124].

Эпидемиология депрессии и суицида при эпилепсии

Несмотря на различия в методиках ис­сле­до­ваний по распространенности депрессии при эпилепсии, практически во всех случаях пока­зано, что депрессия (или ее основные симп­то­мы) является наиболее часто встречающимся коморбидным психическим расстройством.

В общей популяции распространенность депрессии составляет 1-3% у мужчин и 2-9% у женщин [19]. Пожизненная распространен­ность большого депрессивного расстройства (как минимум один эпизод в течение жизни) в общей популяции взрослых по данным Epi­demi­o­logical Catchment Area Study составляет 5,8% [31]. Однако другие данные говорят о большей распространенности – 26% женщин и 12% мужчин [92].

Как же обстоит дело с распространен­ностью ДР у больных эпилепсией?По данным Harden et al. (2002), среди боль­ных эпилепсией депрессия встречается чаще, чем в общей популяции [56].

Hermann et al. (2000), руководствуясь кри­териям DSM-IV и МКБ, в своем обзоре литературы определили, что распространен­ность расстройств настроения среди больных эпилепсией составила от 44 до 63%, а отдель­но для большого ДР составила в среднем 29% [60]. Интересно, что разница по полу, выяв­лен­ная в общей популяции, не была подтверж­де­на у депрессивных больных эпилепсией.

В исследовании O’Donoghue показано, что депрессия более выражена у больных с некон­троли­руемой (резистентной, рефрактерной) эпилепсией (33%), чем у больных с контроли­ру­емой эпилепсией (6%) [97]. Имеются срав­ни­тель­ные исследования, которые показали, что депрессия более распространена и выра­жена у больных эпилепсией, чем у пациентов с другими хроническими соматическими или неврологическими заболеваниями [41,89,90]. Blum et al. (2002) в большом популяционном исследовании определили пожизненную рас­прос­транен­ность депрессии, эпилепсии, сахар­но­го диабета и астмы у 185 000 респондентов. Из 2900 выявленных больных эпилепсией 29% сообщили, что имели как минимум один эпи­зод депрессии в течение жизни, что контрас­ти­рует с распространенностью ДР в группах здо­ро­вых респондентов (8,6%), больных сахар­ным диабетом (13%) и астмой (16%) [10].

Некоторые авторы обзорных статей пред­ла­га­ют учитывать только исследования, исполь­зующие критерии DSM-IV и МКБ. Однако имеется больше исследований, использующих средства скрининга (шкала Гамильтона, шкала Бекка и др.), позволяющие выявить симптомы депрессии [68]. По нашим предварительным данным, полученным в результате опроса па­ци­ен­тов с эпилепсией, обращающихся в Армянский Републиканский эпилептологи­чес­кий центр, умеренная и выраженная депрес­сия по шкале Гамильтона выявлена у 35% пациентов [76].

Суицид при эпилепсии

Известно, что психопатология является од­ним из наиболее сильных факторов риска для суицида [91]. Учитывая тесную взаимосвязь эпилепсии и психических нарушений, суицид является особо важной проблемой в данной группе пациентов [102]. Barraclough et al. (1981) сообщают, что степень суицида у деп­рес­сивных больных эпилепсией в 5 раз, а среди них в группе пациентов с парциальными приступами височной доли в 25 раз выше, чем в общей популяции [7]. На основе обзора 17 исследований по смертности при эпилепсии Robertson нашла, что количество самоубийств при эпилепсии в 10 раз выше, чем в общей популяции [110].

Показано, что суицид имеет один из наи­более высоких уровней стандартизованной смерт­ности (standardized mortality rate, SMR) среди всех причин смертей у пациентов с эпи­леп­сией [49]. Более того, данные исландского когортного исследования показывают, что уро­вень стандартизованной смертности для суици­да при эпилепсии является наиболее высоким (SMR=5,8) из всех причин смерти при эпилепсии [104]. Приведенные данные подтверждаются недавно опубликованным датским исследованием Christensen et al. (2007) [26].

Вышеуказанные эпидемиологические дан­ные подтверждают большую распространен­ность ДР у больных эпилепсией, в сравнении с общей популяцией, и ясно указывают на то, что эпилепсия увеличивает риск развития депрессии. Однако некоторые специалисты доказывают, что связь между эпилепсией и депрессией не односторонняя. Может ли депрессия послужить фактором риска для развития эпилепсии?

В своем популяционном проспективном исследовании взрослых пациентов с впервые диагностированной эпилепсией, проведенном в Швеции, Forsgren и Nystrom (1990) пока­за­ли, что анамнез депрессии, предшество­вав­шей первому неспровоцированному эпилептичес­ко­му приступу, встречался в 7 раз чаще среди пациентов больных эпилепсией, чем в кон­троль­ной группе, а в подгруппе пациентов с парциальными приступами – в 17 раз чаще, чем в контрольной группе [44]. Hesdorffer et al. (2000) подтверждают эту находку, показав, что анамнез большого ДР, предшествующего началу эпилепсии, в 3,7 раза чаще у пациентов с первым в жизни неспровоцированным прис­ту­пом, чем в контрольной группе [61]. Те же авторы показали связь депрессии с развитием эпилепсии у детей [62].

Эти данные, конечно, говорят не о том, что депрессия вызывает эпилепсию, но подтверж­да­ют предположения, что депрессия и эпилеп­сия находятся в более тесной взаимосвязи и, воз­мож­но, имеют общие патогенетические ме­ханизмы.

Большинство представленных эпидемио­ло­ги­чес­ких исследований основывалось на выявлении ДР с клиническими характеристи­ка­ми идиопатических расстройств настроения (согласно критериям DSM-IV). Тем не менее, при консультации у большого количества па­ци­ентов с эпилепсией выявляются ДР с атипичными характеристиками (по сравнению с критериями DSM-IV), которые не обнаружи­ва­ются обычными диагностическими тестами, разработанными специально для идиопати­чес­ких (первичных) ДР.

Клинические особенности и диагностика

Клинические проявления депрессии у паци­ен­тов с эпилепсией можно разделить на две группы:

1. перииктальная депрессия – связанная с эпилепти­чес­кими приступами (ictus – греч. припадок);
2. интериктальная депрессия – наблю­да­ющаяся в межприступном периоде.

Перииктальная депрессивная симптоматика при эпилепсии

Перииктальная депрессия составляет лишь небольшую долю, и естественно, что эта груп­па депрессивных симптомов является на­именее исследованной и не выявляется обыч­ными методами оценки депрессии.

Перииктальную депрессию в свою очередь принято делить на три разновидности: преи­к­таль­ную, иктальную и постиктальную, т.е. симптомы депрессии, появляющиеся со­ответ­стве­н­но перед эпилептическим приступом, в ходе самого приступа и после приступа.

Иктальная депрессия

Иктальная депрессия – это клиническое выра­жение простого парциального припадка, при котором симптомы депрессии составляют его основной паттерн. Встречается у 1% паци­ентов. Более часто иктальная депрессия наб­лю­дается при эпилепсии височной доли (до 10%). Установлено, что эпилептические ауры в 25% случаев сопровождаются психиатри­чес­кой симптоматикой, из которой 15% пред­ставля­ет из себя аффективные состояния или перемены настроения [34,130,132].

Иногда перемены настроения являются единственным проявлением простых парци­аль­ных приступов и тогда очень трудно рас­поз­навать в них эпилептическую природу. Обычно они быстрые и стереотипные и раз­ви­ва­ются вне контекста. Депрессивная симпто­ма­­тика может наблюдаться изолированно (ли­ми­­тирующийся простой парциальный приступ) или за несколько секунд или минут до развития комплексно-парциального и/или вто­рич­но-генерализованного тонико-клоничес­ко­го приступа [81].

В наиболее типичных случаях за икталь­ны­ми симптомами депрессии следует нарушение сознания, как разультат эволюции приступа из простого парциального в комплексный. Выра­жен­ность иктальной депрессии варьирует от печали до глубокого отчаяния и безыс­ход­нос­ти [35]. Наиболее часто встречающимися симпто­мами являются ангедония, чувство вины и суицидальные идеи (описаны случаи суицида во время иктальной депрессии), и она также может ассоциироваться с обонятель­ными галлюцинациями [131].

Преиктальная депрессия

Недостаточно изученная разновидность периикталь­ной депрессии, обычно представля­ю­щая из себя дисфоричное настроение, пред­шествую­щее припадку. Иногда такие симп­то­мы могут развиваться за часы или даже за 1-2 дня до развития самого приступа [9].

Так, у детей указанное дисфоричное нас­тро­ение часто принимает форму раздра­жи­тель­ности и агрессивного поведения.

У взрослых преиктальная депрессия может служить удобным предвестником приступа и дать время на то, чтобы предупредить окру­жа­ющих или найти безопасное место. Иногда пациенты способны предотвратить или прер­вать приступ при помощи быстродейст­вую­щих бензодиазепинов, а также таких поведен­чес­ких методов, как коррекция стресса, био­фидбэк и ароматерапия.

Постиктальная депрессия

Постиктальные симптомы депрессии из­вест­ны с давних пор, однако систематически они не изучались. Наиболее ценным является недавнее исследование, в котором Kanner et al. (2003) оценивали постиктальную пси­хи­атри­ческую симптоматику у 100 больных с плохо контролируемыми парциальными прис­ту­пами [72]. Учитывались только симптомы, наблюдавшиеся после более чем 50% прис­ту­пов. Регистрировались также симптомы интер­и­кталь­ного периода, которые сравнивались с таковыми в постиктальном периоде. Средняя про­должительность этих симптомов состав­ляла 24 ч. ПСД в высокой степени коррелиро­ва­ли по встречаемости с постиктальными ней­ро­вегетатив­ными симптомами и симптомами тревоги. Присутствие суицидальных идей наблюдалось у 13% исследованных [68].

Blumer допускает, что постиктальная депрес­сия является следствием ингибиторных механизмов, задействованных в терминации приступов [16]. С этим, но в более глобальном смысле согласен Engel, предлагая считать деп­рес­сию при эпилепсии результатом избы­точ­ной активности компенсаторных ингибитор­ных механизмов, формирующихся в ответ на эпи­леп­тические приступы [40].

Интериктальная депрессия

Интериктальное дисфорическое рас­стройст­во – ДР специфическое для эпилеп­сии?

В течение последних 20 лет выработаны кон­цепции некоторых интериктальных психиа­три­ческих состояний, специфических для эпи­леп­сии. В частности, имеется три акценти­ру­е­мых состояния: интериктальное (межприс­туп­ное) поведенческое расстройство, эпилепти­чес­­кие психозы и интериктальное дисфори­чес­­кое расстройство.В вопросе ДР при эпилепсии наиболее значимы работы Robertson M., Blumer D., Gilliam F. и Kanner A.Robertson (1987) принадлежит авторство пер­вого современного описания фе­но­меноло­гии депрессии при эпилепсии [109].

В начале 1990-х Blumer предложил кон­цепцию интериктального дисфорического расстройства (ИДР) [13,15]. Согласно его представлениям, данное состояние представ­ляет собой синдром из 8 симптомов, имеющих преходящий характер (из которых пациент должен иметь по меньшей мере 3) и которые составляют две отдельные группы:

• депрессивно-соматоформные симптомы: депрессивное настроение, анергия, боль, инсомния;
• аффективные симптомы: раздражитель­ность, тревога, страх, эйфорическое нас­тро­ение.

Blumer et al. сообщают, что почти половина обращающихся пациентов с эпилепсией стра­дает ИДР такой выраженности, что необхо­ди­ма лекарственная терапия. И хотя общая выраженность симптомов меньше, чем при большом ДР, однако достаточна для значи­мо­го влияния на социальную активность и ка­чество жизни больных. Из-за прерывистого течения симптоматики наблюдается несо­от­ветст­вие критериям DSM-IV для дистими­чес­кого расстройства [11].

Именно сходство с дистимическим рас­стройством дало повод Kanner et al. (2000) альтернативно назвать данное состояние дис­ти­мико-подобным расстройством эпилепсии. Эпизоды депрессии при эпилепсии имеют симптоматические периоды, длящиеся от нескольких часов до дней и прерываются сво­бод­ными от симптомов периодами аналоги­ч­ной длительности [71,74]. Лишь 28 из 97 исследо­ван­ных больных эпилепсией со­от­ветство­вали критериям DSM-IV для большого ДР. Остальные не соответствовали критериям дистимического расстройства, малой депрес­сии или биполярного расстройства.

Однако по семиологии депрессивных симптомов эти па­ци­енты больше всего напоминали дистими­чес­кое расстройство, отличаясь от критериев DSM-IV для данного расстройства повторяю­щи­­мися периодами ремиссии длительностью от одного до нескольких дней. Kanner отмечает плеоморфность проявлений данного рас­стройст­ва, выделяя ангедонию, раздражитель­ность, утомление, тревогу, лабильность нас­тро­ения, нарушения сна и аппетита как наиболее часто встречавшиеся симптомы. И хотя симпто­­матика не подходила под критерии какого-либо из первичных ДР, она была достаточно выраженной, чтобы вызвать у боль­ных ухудшение качества жизни, нару­ше­ние дневной активности и отражалась на личных взаимоотношениях [71].

Мы также придерживаемся термина ИДР, ко­торому принадлежит хронологическое пер­венст­во, и которое к тому же имеет более четко сформулированную концепцию. Инте­ре­сен факт, что сравнив психиатрические опи­са­ния дисфорического расстройства до эпохи антиэпилептических препаратов (АЭП) и ны­неш­ние характеристики, Blumer отмечает, что сей­час ИДР имеет тенденцию к более дли­тельному течению (вероятно, как следствие не­желательного влияния современных АЭП), а депрессивная симптоматика в рамках син­дрома в настоящее время может быть более выраженной, чем раздражительность [17].

Влияние депрессии на качество жизни

Выявление депрессии при эпилепсии явля­ется не просто академическим интересом для врача, а необходимостью, поскольку депрес­сия может серьезным образом влиять на ка­чест­во жизни у больных эпилепсией. Качество жизни (КЖ) – это довольно широкое понятие, включающее в себя 5 основных сфер: эконо­ми­ческие факторы, факторы окружающей среды, а также физическое, психическое и со­циаль­ное здоровье. В медицине широко ис­поль­зуется понятие качества жизни, связан­ного со здоровьем (health-related quality of life - HRQOL), которое включает в себя лишь последние 3 сферы из вышеуказанных пяти: 1) физическое, 2) психическое и 3) социаль­ное здоровье. В последнее десятилетие в эпилептологии стали применяться специфи­чес­кие опросники, учитывающие особенности влияния эпилепсии на основные факторы качества жизни. К таким опросникам отно­сит­ся QOLIE-89 (Quality of Life In Epilepsy In­ven­tory - 89) с его более короткими вариан­та­ми (QOLIE-31 и QOLIE-10), а также Лив­е­р­пуль­ская батарея оценки качества жизни при эпилепсии [5,36].

В исследовании Perrine (1995) показано, что у 257 исследованных больных фактор нас­тро­ения в наибольшей степени коррелировал с показателями качества жизни по шкалам QOLIE-89 и был наиболее сильным пре­дик­то­ром качества жизни после регрессионного ана­ли­за [99]. Gilliam et al. (1997) также пока­­зали, что статус настроения является наиболее силь­ным предиктором собственной оценки па­ци­ентом состояния своего здоровья в группе 125 больных более года после операции на ви­соч­ной доле [50]. В другом исследовании Gilliam (2002) изучил основные показатели, ответственные за плохое качество жизни по оп­рос­нику QOLIE-89 у 194 взрослых паци­ен­тов с рефрактерной парциальной эпилепсией.

Хотя частота приступов в среднем составляла у данной группы 9,7 приступов в месяц, автор не обнаружил какой-либо корреляции между видом или частотой приступов и общими баллами шкалы QOLIE-89. Единственными не­за­висимыми переменными, достоверно связан­ными с низкими показателями качества жизни по QOLIE-89 оказались высокие показатели депрессии и нейротоксичность антиэпилепти­чес­ких препаратов (АЭП) [52].

Данная информация подтверждается и в недавнем исследовании Boylan et al. (2004), которые, используя опросник QOLIE-31 для оценки КЖ и шкалу Бека для оценки депрессии (Beck Depression Inventory - BDI) у пациентов с рефрактерной эпилепсией, со­об­щили, что с плохими показателями КЖ коррелирует не частота приступов, а выражен­ность депрессии [20].

Этиопатогенез/нейробиология интериктального дисфорического расстройст­ва

Механизмы развития депрессии при эпи­леп­сии с патогенетической точки зрения делят на следующие:

• Клинические факторы.
• Реактивные (психосоциальные) факторы.
• Ятрогенные факторы.
• Нейробиологические факторы.
• Генетическая предрасположенность и пол.

• Клинические факторы, теоретически влия­ющие на развитие депрессии при эпилеп­сии:

А. Возраст начала эпилепсии и продолжи­тель­ность эпилепсии – большинство иссле­до­ваний не выявило какой-либо связи между возник­новением депрессии и воз­рас­том начала или продолжительностью эпилепсии [38,63,77,­78, 108].

Б. Частота приступов – считается, что эпи­леп­ти­ческие приступы могут по своему эффекту напоминать электроконвуль­сив­ную терапию и, таким образом, иметь анти­деп­рессантный эффект. Это предполо­же­ние, в частности, основывается на данных Robertson и Mendez.

Robertson описала уменьшение частоты приступов до появления симптомов депрессии [109].

Mendez сообщил, что у пациентов с эпилеп­сией и коморбидной депрессией наблюдалось меньше генерализованных тонико-клоничес­ких приступов, чем у пациентов с эпилепсией, не сопровождавшейся депрессией [90]. В дан­ном случае депрессия может служить резуль­татом феномена форсированной норма­лиза­ции, о котором пойдет речь далее.

В. Вопрос о локализации и латерализации фокуса эпилептической активности также ва­жен. Если по локализации доказана более час­тая встречаемость депрессии у пациентов с эпи­­лепсией височной и лобной долей (см. да­лее), то в случае с латерализацией (связь с ле­вой височной долей) – данные проти­во­ре­чи­вы [57].

• Реактивные/психосоциальные факторы являются совокупностью обыденных проблем, которые могут влиять на развитие депрессии также и у других популяций больных – низкое качество жизни может в свою очередь вызвать депрессию. Жизненные стрессоры, проблемы занятости и семейного положения в высокой степени влияют на формирование депрессии у больных. Психосоциальные факторы можно разделить на следующие:

А. Стигма из-за диагноза эпилепсии.

Б. Известная степень дискриминации, кото­рой подвергается данная группа пациентов.

В. Нежелание принять действительность и недостаточная адаптация пациентов к соб­с­т­вен­ной болезни.

Г. Непредсказуемость и недостаток кон­троля над собой вследствие случайно разви­ва­ю­щихся приступов.

Д. Недостаток поддержки со стороны об­щест­ва.

Столкновение с любым из указанных потен­ци­альных препятствий может привести к раз­ви­тию симптомов депрессии, что более веро­ят­но у пациентов с предшествовавшим анам­не­зом депрессивного расстройства.

• Ятрогенные факторы делят на следу­ю­щие основные категории:

А. Депрессия вследствие применения АЭП – многие препараты, используемые для лече­ния эпилепсии, показали способность вызы­вать симптомы депрессии у пациентов. В пер­вую очередь это касается фенобарбитала, ко­то­рый может быть связан с возникновением суицидальных идей и суицидального или парасуицидального поведения. Примидон, тиа­га­бин, вигабатрин, фелбамат и топирамат также известны своей способностью часто вызывать симптомы депрессии. Существуют дан­ные о том, что даже такие широко применяемые для стабилизации настроения препараты, как карбамазепин и вальпроевая кислота, также могут вызывать депрессивные эпизоды [6,22,43,70,86,87,106,120].

За отменой препаратов, обладающих ста­били­зирующим настроение эффектом, часто следуют депрессивные эпизоды, таким обра­зом, обнаруживая уже существующее рас­стройство настроения, находившееся в стадии ремиссии на фоне приема препарата.

Б. Депрессия после хирургического лече­ния эпилепсии – с увеличением количества хирургических резекций по поводу резис­тент­ной эпилепсии в течение последних десяти­ле­тий, появились сообщения о депрессивных расстройствах и психозах, появляющихся после передневисочной лобэктомии [115,129].

Лабильность настроения может встречаться в течение 6 недель после подобного вме­ша­тель­ства. Обычно эти симптомы сходят на нет, однако примерно в 30% случаев симптомы деп­рес­сии (от легких до суицидальных) прояв­ляются и сохраняются в течение первых 6 месяцев. В большинстве случаев эти эпизоды хорошо поддаются терапии антидепрес­сан­та­ми. У пациентов с предшествующим анамнезом депрессии риск больше, причем этот риск не зависит от постоперационного контроля над припадками. Важно отметить, что все паци­ен­ты, ожидающие операции, должны быть ин­фор­мированы об этом потенциальном ослож­нении.

Хотя Bladin зарегистрировал появление по­веденческих нарушений после успешного вме­ша­тельства с полным прекращением прис­ту­пов, однако полный контроль над припадками считается стойким предиктором улучшения психиатрической симптоматики после вме­ша­тельства [8,14,105].

В работе Altschuler et al. (1999), посвящен­ной изучению влияния височной лобэктомии на настроение, было выявлено, что почти ¾ пациентов с резистентными комплексно-пар­ци­аль­ными приступами унилатеральной височ­ной локализации (приступы с неполным нару­ше­н­ием сознания) имели первый эпизод депрессии до операции. Из них 47% в даль­ней­шем находилось в ремиссии по депрессии в сред­нем в течение 9,6±5,2 лет после хирурги­чес­кого вмешательства [2].

Blumer et al. описали 7 пациентов, прохо­див­ших лечение стимуляцией блуждающего нерва, у которых развились серьезные психиа­три­ческие нарушения после того, как частота приступов снизилась на 75% или более. До стимуляции блуждающего нерва у всех семи отмечалось дисфорическое расстройство [12].

Таким образом, интериктальная депрессия может обостриться или возникнуть de novo на фоне форсированного достижения лучшего контроля над припадками.

Г. Недостаточная концентрация фолиевой кислоты (ФК) – является потенциальным ятро­генным механизмом развития депрессии у пациентов с эпилепсией. У 11-15% пациентов с эпилепсией под влиянием АЭП (фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) может наблю­дать­ся понижение уровня ФК в плазме крови, эритроцитах и спинномозговой жидкости. Де­фи­цит ФК и связанное с этим повышение об­ще­го гомоцистеина в плазме крови было свя­за­но с коморбидными психиатрическими нару­ше­ни­ями, чаще всего - депрессией, как у па­ци­ентов с эпилепсией, так и без нее [18,24,39,48,53].

• Нейробиологические факторы – нейро­хими­ческие, нейрофизиологические и струк­тур­ные отклонения.

Как уже говорилось выше, между эпилеп­си­ей и депрессией существует двусторонняя связь, и первым эту взаимосвязь заметил и описал Гиппократ еще 26 веков назад. Однако дальнейшее обоснование и развитие данная идея получила лишь в прошлом веке, в первую очередь благодаря новаторским популяцион­ным исследованиям Forsgren и Nystrom, а в начале нашего века – Hesdorffer (подробнее описанным выше), по сути указывающим на то, что первичная депрессия в свою очередь может быть фактором риска для развития эпилепсии [44,61]. Надо, однако, особенно отметить, что речь не идет о том, что депрессия может быть причиной эпилепсии или наоборот. Но данные исследований дали повод задуматься над возможными общими механизмами для обоих патологических состо­яний, которые способствуют развитию одного нарушения в присутствии другого. Из таких общих механизмов можно выделить два основных:

• структурно-функциональные нарушения общих нейроанатомических структур;
• нарушения общих нейротрансмиттерных систем.

Структурные и функциональные наруше­ния

Литература подтверждает, что при первич­ных депрессивных расстройствах и эпилепти­чес­ких синдромах, связанных с высокой встречаемостью депрессии, выявляются струк­тур­но-функциональные изменения одних и тех же нейроанатомических областей. Так, при эпилепсии это мезиальнофронтальные и орби­то­фронталь­ные области, а также мезиальные височные структуры и таламические ядра [69]. В случае первичного большого ДР мор­фо­ло­ги­ческие и волюметрические изменения формируют лимбико-кортико-стрио-паллидо-таламический тракт. Этот тракт состоит из 2 ветвей: 1) лимбико-таламо-кортикальная ветвь, включающая миндалевидное тело, гиппокамп и медиодорсальное ядро таламуса, а также мезиальная и вентролатеральная префронталь­ная кора; 2) ветвь, идущая параллельно пер­вой и связывающая хвостатое ядро, скорлупу и бледный шар с лимбическими и корковыми областями [119].

Таким образом, становится логичным, что у пациентов с эпилепсией височной и лобной долей депрессия встречается чаще (по разным данным 19-65%) [69].

Аномалии височной доли

Гиппокампальная атрофия является одной из наиболее часто встречающихся аномалий как у пациентов с эпилепсией, так и у страда­ю­щих первичным ДР. Более того, нейровизуа­ли­зацион­ные исследования у пациентов с эпи­леп­сией и коморбидной депрессией, исполь­зовав­шие магнитно-резонансную томографию (MRI), однофотонную эмиссионную компь­ютер­ную томографию (SPECT) и протонную магнитно-резонансную спектроскопию (1H-MRS), показали корреляцию между тяжестью депрессии и выраженностью мезиотемпораль­ных структурных нарушений [51,103,116].

Благодаря интенсивным исследованиям Sheline et al. установлено, что у пациентов с анам­незом первичного большого ДР в стадии ремиссии объем обоих гиппокампов меньше, чем у контрольной группы. В дальнейшем они же сообщили о влиянии длительности депрес­сии на развитие атрофии гиппокампа и об эффективности применения антидепрес­сан­тов в профилактике гиппокампальной атрофии [118].

Нейропатологические данные по объему гип­покампа показывают, что при эпилепсии ви­соч­ной доли (ЭВД) его уменьшение значи­тель­но более выражено, чем при большом ДР. При мезиотемпоральном склерозе, являюще­мся основным субстратом для ЭВД, обна­ру­жи­ва­ются апоптоз нейронов, реактивные астроциты и глиоз в гиппокампальной форма­ции (в основном, в области CA1 и CA4, зуб­ча­той извилине и подножье [subiculum]), минда­ле­вид­ном теле, энторинальной коре и, редко, в парагиппокампальной коре.

При первичном большом ДР выделяют два основ­ных механизма гиппокампальной атро­фии: 1) уменьшение уровня получаемых из головного мозга нейротрофических факторов (brain-derived neurotrophic factors - BDNF) вследствие расстройства настроения; 2) под­верженность воздействию высокой дозы глю­ко­кор­тикоидов. Предложена модель, в кото­рой уменьшение уровня BDNF в зубчатой из­ви­лине, слое пирамидных клеток гиппокампа, миндалевидного тела и неокортекса опосредо­вано глюкокортикоидами и может быть обра­тимо на фоне применения антидепрессантов. Показано, что антидепрессанты повышают уровень BDNF у людей, а исследования на животных доказывают крайне неблагоприят­ный эффект глюкокортикоидов на гиппокам­паль­ные нейроны крыс и обезьян [25,121].

К вышеуказанному необходимо добавить, что имеются данные по негативному воз­действию имеющегося психиатрического анам­­неза на течение эпилепсии после фарма­ко­логи­ческих и хирургических вмешательств. На основании этого можно предположить, что депрессия может быть биологическим мар­кером более тяжелой эпилепсии [4,114].

Аномалии лобной доли

При ЭВД с коморбидной депрессией были обнаружены также функциональные наруше­ния структур лобной доли, которые кор­рели­ро­вали с билатеральным снижением метабо­лиз­ма инферофронтальной области [23,59,67]. Вов­лечение лобных долей при первичной деп­рес­сии показано и в исследованиях, применя­ющих нейровизуализационные методы – позитронно-эмиссионную томографию (PET) и однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (SPECT), а также в нейропсихо­логи­ческих исследованиях [123].

Обнаружены структурные изменения в по­яс­ной извилине и белом веществе орбитофрон­таль­ной и префронтальной коры [21]. Объем орбитофронтальной коры был меньше как у молодых, так и пожилых пациентов с большим ДР при сравнении со здоровыми доброволь­цами [80]. Выраженность изменений объема префронтальной коры коррелировала с выра­жен­ностью депрессии, так как у пожилых па­ци­ентов с малой депрессией выявлено меньше изменений, чем у пациентов с большим ДР [126].

Нейротрансмиттерные нарушения

Большой объем данных свидетельствует о том, что серотонин (5-гидрокситриптамин – 5-HT), норадреналин, дофамин, гамма-амино­мас­ля­ная кислота (ГАМК) и глутаминовая кислота играют роль в патогенезе как эпилеп­сии, так и депрессии. Серотониновый и нора­дрена­лино­вый пути передачи считаются осно­вой патогенеза депрессии и являются терапев­ти­­ческими мишенями для разработки анти­деп­рес­сантов [94,95].

В то же время пониженная серотонинерги­чес­кая и норадреналиновая активность спо­соб­ствует процессу киндлинга (расширения) фокуса судорожной активности, увеличивает выраженность судорог и судорожную пред­рас­по­ло­жен­ность, что доказано в некоторых экспериментальных моделях эпилепсии [65].

Для лучшего понимания взаимосвязи деп­рес­сии и эпилепсии на уровне нейротрансмит­терных механизмов необходимо представить как экспериментальные, так и клинические данные.

Наиболее важным достижением в экспе­риментальном подходе к изучению этого воп­ро­са было создание экспериментальной мо­дели на животных (мыши, крысы, кролики, кош­ки, обезьяны). Наиболее распространены и удобны полученные две линии так назы­ва­емых генетически предрасположенных к эпилепсии крыс (GEPR-3 и GEPR-9). Они характеризуются предрасположенностью ко вторично-генерализованным тонико-клоничес­ким припадкам в ответ на звуковые стимулы и служат идеальными моделями парциальной эпилепсии.

У обоих линий крыс имеется врож­ден­ный дефицит серотонинергической и норадренергической пре- и постсинаптической передачи, что является следствием недоста­точ­ной арборизации нейронов, находящихся в locus coeruleus. У крыс GEPR-9 дефицит норадреналиновой передачи более выражен­ный, вследствие чего у данной линии судороги более выражены, чем у крыс GEPR-3. Также установлено, что в головном мозге крыс GEPR имеется дефект серотонинергической арбо­ри­за­ции с одновременной низкой плот­ностью постсинаптических 5-HT1A рецепторов [27,28,66,113].

Усиление норадренергической или серо­то­ни­не­рги­ческой передачи может предотвратить развитие судорог, а ослабление будет иметь обратный эффект [65,88]. Препараты, преп­ятству­ющие синтезу или высвобождению но­ра­дреналина или серотонина (резерпин, тет­ра­бе­назин и др.), обостряют судороги, а пре­па­раты, улучшающие серотонинергичес­кую пе­ре­дачу – селективные ингибиторы об­рат­ного зах­вата серотонина, СИОЗС (напри­мер, сер­тра­лин), приводят к дозозависимому умень­шению частоты судорог у крыс GEPR [134].

В другом исследовании, комбинация пред­шественника серотонина – 5-гидрокси-L-трип­то­фана с флуоксетином, другим антидепрес­сантом из группы СИОЗС, имела антиконвуль­сантный эффект у крыс GEPR [133].

Известно, что АЭП с установленными пси­хо­тропными эффектами (карбамазепин, окскар­ба­зепин, вальпроат, зонисамид, ви­га­батрин и ламотриджин) могут вызывать повы­ше­ние уровня серотонина. К примеру, у крыс GEPR антиконвульсантная протекция кар­ба­ма­зепином может быть блокирована препара­та­ми, истощающими серотонин. Таким обра­зом, модель GEPR представляет собой удоб­ное средство для изучения антидепрессантной и антиконвульсантной эффективности различ­ных препаратов [33].

Имеется и ряд клинических данных, проли­ва­ющих свет на данный вопрос. Истощение запасов моноаминов резерпином связано с увеличением частоты и выраженности судорог у пациентов с эпилепсией [85]. По тому же принципу использование резерпина у паци­ен­тов с шизофренией понижает электрошоковый судорожный порог и приводит к более выра­жен­ным судорогам [96].

Хотя влияние антидепрессантов при эпи­леп­сии в клинической практике проявляется не так ярко, как в экспериментальных модел­ях, имеются данные, подтверждающие выше­при­веден­ные эффекты и у людей. Так, трици­кли­­ческий антидепрессант имипрамин с ингиби­тор­ным эффектом в отношении обрат­но­го захвата как норадреналина, так и серо­то­нина, способен подавлять абсансы и мио­кло­нии [46,47]. Доксепин, тразодон, дезипрамин, циталопрам и флуоксетин также снижают частоту судорог у пациентов с эпилепсией [42,98].

Тем не менее, достаточных данных для уверенного утверждения об антиконвуль­сант­ной эффективности антидепрессантов не имеется.Предполагается, что антиконвульсантный эффект стимуляции блуждающего нерва (СБН) может быть связан (хотя бы частично) с ак­ти­вацией моноаминергической передачи, т.к. показано, что СБН активирует locus coeruleus у крыс [93]. Более того, влиянием СБН на locus coeruleus может объясняться и его антидепрессантный эффект.

Роль моноаминов при эпилепсии у людей под­тверждается данными позитронно-эмис­сионной томографии, нацеленной на 5-HT1A рецепторы у пациентов с ЭВД. Показано умень­­шенное рецепторное связывание в ме­зио­темпораль­ных структурах, ипсилатерально эпилептическому фокусу у пациентов как с гиппокампальной атрофией, так и без нее. Дополнительно к этой находке обнаружены другие области с уменьшенным рецепторным связыванием: в области шва на 20%, в области таламуса на 34% [128].

• Пол и генетическая предрасположен­ность – хотя литература по данному вопросу остается противоречивой, в большинстве ис­сле­дований по эпилепсии выявлено, что мужс­кой пол является фактором риска для разви­тия депрессии [89,90]. Более того, в исследо­вании Altshuler выявлена интересная связь – эпилепсия височной доли и мужской пол в совокупности повышают риск депрессии [3].

Генетические факторы могут также играть роль в развитии депрессии у больных эпилеп­си­ей. Однако лишь в одном исследовании у более чем 50% пациентов с эпилепсией и деп­рес­сией был обнаружен отягощенный психиа­три­ческий анамнез, в большинстве своем – депрессия [109]. Другие исследования не под­тверждают данной находки, оставляя вопрос открытым [63,90,108].

Основные терапевтические подходы

Особенности терапии депрессии при эпи­леп­сии не входят в тему данного обзора, однако кратко отметим основные подходы и принципы, существующие в настоящее время.

В первую очередь напомним, что некоторые из АЭП сами имеют стабилизирующий настро­ение и антидепрессантный эффект, что подтверж­дено в исследованиях на больных с биполярным расстройством без эпилепсии (ла­мо­триджин, карбамазепин, вальпроат и габа­пентин). Однако в случае с униполярным деп­рес­сивным расстройством они (карбама­зепин и вальпроат) эффективны лишь как вспомо­га­тель­ные препараты в комбинации с ан­ти­депрессантом [30].

С другой стороны, отмечено, что у пациентов, принимавших один из указанных АЭП, на отмене/замене препарата может наблюдаться психиатрическая декомпенсация, как проявление ранее замаскированного униполярного депрессивного расстройства.

Основными направлениями терапии депрес­сивных расстройств при эпилепсии являются СБН, фармакотерапия и электроконвуль­сивная терапия (ЭКТ). СБН является принятым методом лечения рефрактерной эпи­лепсии. Она недавно также доказала эффективность и при резистентной депрессии [55,111,127].

ЭКТ признана эффективной и безопасной методикой лечения пациентов с эпилепсией и выраженной, рефрактерной или психоти­чес­кой депрессией [109]. В ходе ЭКТ отмечается повышение судорожного порога и, как следст­вие, некоторые считают ЭКТ эффективным антиконвульсантом. Хотя за ЭКТ иногда могут следовать спонтанные судороги, она не про­ти­вопоказана при эпилепсии [45,54,75].

Однако фармакотерапия депрессии при эпилепсии является наиболее распространен­ным направлением, пусть все еще не до конца изученным.

Планируя терапию депрессии у больных эпилепсией у клиницистов возникают следую­щие основные вопросы:

• Является ли настоящее состояние первым депрессивным эпизодом у больного? Пред­шеству­ющий анамнез депрессивного эпи­зода увеличивает вероятность реци­дива в будущем.
• Связано ли настоящее появление пси­хи­атри­ческой симптоматики с от­меной/заме­ной принимаемого до этого АЭП со ста­билизирующим настроение эффектом (кар­бамазепин, вальпроат, ламотриджин)? Восстановление принимаемого или назна­че­ние другого препарата с тем же дейст­ви­ем может помочь достижению эутими­чес­кого состояния.
• Может ли использование лишь АЭП со стабилизирующим настроение эффектом без дополнительной терапии приводить к эутимическому состоянию?

По нашим данным, двойных слепых кон­тро­лированных исследований по этому воп­ро­су не проводилось, хотя у первичных психи­а­три­ческих пациентов некоторые АЭП дока­зали свою эффективность в лечении депрес­сивных эпизодов при биполярном рас­стройстве.

• Появилась ли депрессивная симптоматика после применения АЭП с известным отри­цательным психотропным действием? В этом случае понижение дозы или отмена препарата приводят к ремиссии. Однако, если данный АЭП является эффективным в контроле над судорогами, другим подходом является назначение анти­деп­рес­сантов из группы СИОЗС (пароксетин или сертралин).
• Связаны ли симптомы депрессии во вре­мен­­ном плане с судорожными эпизодами? Интериктальные и перииктальные депрес­сивные симптомы по-разному реагируют на антидепрессантную терапию. В част­нос­ти, постиктальная депрессия может плохо отвечать на терапию антидепрес­сантами.

Существует известное опасение многих кли­ницистов, что антидепрессанты способны понижать судорожный порог. Оправдано ли дан­ное опасение и относится ли ко всем груп­пам антидепрессантов?

Представим список ситуаций, при которых антидепрессанты могут повышать риск раз­ви­тия эпилептических судорог у пациентов, не стра­дающих эпилепсией:

• Высокая концентрация препарата в плаз­ме, связанная с передозировкой или мед­лен­ным метаболизмом [125].
• Быстрое повышение дозы.
• Присутствие в схеме лечения других пре­па­ратов с проконвульсантным эффектом.
• Наличие патологии ЦНС, измененной ЭЭГ, персонального или семейного анам­неза эпилепсии [32,101].

Ясно, что избегая подобных ситуаций мож­но снизить риск до минимума. Тем не менее более важен вопрос, насколько АЭП защи­ща­ют от проконвульсантного эффекта анти­деп­рес­сантов. Исследования показывают отсутст­вие статистически значимого учащения прис­ту­пов на фоне СИОЗС и трициклических ан­ти­депрессантов. Ингибиторы МАО-I не вы­зы­вают судорог у пациентов, не больных эпи­леп­сией.

Наиболее сильными известными про­ко­н­вуль­­сантными свойствами обладают кло­мипра­мин, бупропион, мапротилин и амоксапин, и их следует избегать при назначении пациентам с эпилепсией [122].

В опубликованной недавно работе Alper et al. (2007) сравнивается частота судорог у деп­рес­сивных пациентов с эпилепсией, рандо­ми­зи­рован­ных в группы плацебо и получающих СИОЗС (циталопрам, флуоксетин и флу­вок­са­мин), селективные ингибиторы обратного зах­ва­та норадреналина (венлафаксин) и альфа-2-антагонист миртазапин. По полученным дан­ным подтвердилось, что частота судорог пре­вали­рует у пациентов с эпилепсией, имеющих коморбидные симптомы депрессии и больше в группе плацебо, чем в группе больных, полу­ча­ющих один из вышеуказанных антидепрес­сан­тов [1].

Очень важно учитывать влияние АЭП на кон­центрацию антидепрессанта (в основном фермент-индуцирующие АЭП – фенитоин, кар­бамазепин) и наоборот. Циталопрам, эсци­та­лопрам и сертралин, учитывая отсутствие или несущественное их взаимодействие с АЭП, считаются препаратами выбора среди СИОЗС (пароксетин, флуоксетин и флувокса­мин могут влиять на АЭП через систему ци­то­хро­ма P450), препаратов первого ряда в лече­нии депрессии при эпилепсии. В случае от­сут­ст­вия эффекта на СИОЗС рекомендован вен­ла­факсин и лишь третьим рядом идут три­цик­ли­ческие антидепрессанты, учитывая их по­боч­ные эффекты и больший, чем у СИОЗС, по­тенциал передозировки. Ингибиторы МАО-I, несмотря на эффективность, должны ис­поль­зоваться специалистами, имеющими опыт их применения (в связи с возможностью раз­ви­тия гипертензивного криза).

Заключение. Депрессия – это наиболее час­то встречающееся нейропсихиатрическое на­ру­­шение у пациентов с эпилепсией (20-50%). Депрессия и эпилепсия имеют двунаправлен­ную связь и общие патогенетические меха­низмы, объясняющие эту двунаправленность. Эти механизмы включают в себя общие ана­то­мо-функциональные субстраты (лимбическая система), а также нарушения нейротрансмит­тер­­ных систем (в основном, серотонинерги­чес­кая и норадренергическая), задействованных при обоих состояниях.

Депрессия при эпилепсии значительно ухуд­шает показатели качества жизни и ее выяв­ление имеет первостепенное значение, требуя подробной оценки каждого пациента с эпилепсией. Депрессивные симптомы могут напоминать первичные депрессивные рас­стройст­ва, однако чаще формируют менее выяв­ляемый, атипичный и, вероятно, специ­фи­ческий симптомокомплекс, называемый ин­те­риктальным дисфорическим расстройст­вом.

Перииктальные симптомы депрессии отно­си­тель­но часты, однако нередко остаются не­до­оценен­ными со стороны клиницистов и ис­сле­дователей, несмотря на то, что могут быть ответственны за худшие показатели качества жизни и атипические проявления.

Наконец, несмотря на большую рас­прос­транен­ность депрессивных симптомов у боль­ных эпилепсией, имеются скудные и в основ­ном неконтролированные данные по их меди­ка­­ментозному и немедикаментозному лечению.

Литература

1. Alper K., Schwartz K.A., Kolts R.L., Khan A. Seizure incidence in psychopharmacological clinical trials: an analysis of Food and Drug Administration (FDA), Summary Basis of Approval reports, Biol. Psychiatry, 2007, 62: 345–354.
2. Altshuler L., Rausch R., Delrahim S., Kay J., Crandall P. Temporal lobe epilepsy, temporal lobectomy, and major depression, J. Neuro­psychiatry, Clin. Neurosci., 1999;11: 436–443.
3. Altshuler L.L., Devinsky O., Post R.M., Theodore W. Depression, anxiety, and temporal lobe epilepsy: laterality of focus and symptoms, Arch. Neurol., 1990; 47: 284–288.
4. Anhoury S., Brown R.J., Krishnamoorthy E.S., Trimble M.R. Psychiatric outcome after tempo­ral lobectomy: a predictive study, Epilepsia, 2000; 41: 1608-1615.
5. Baker G.A., Smith D.F., Dewey M., Jacoby A., Chadwick D.W. The initial development of a health-related quality of life model as an out­come measure in epilepsy, Epil. Res., 1993; 16: 65-81.
6. Barabas G., Matthews W. Barbiturate anti­con­vulsants as a cause of severe depression, Pediatrics, 1988; 82: 284–5.
7. Barraclough B. Suicide and epilepsy. In: Reynolds EH, Trimble MR, eds. Epilepsy and psychiatry. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1981.
8. Bladin P.F. Psychosocial difficulties and out­co­me after temporal lobectomy, Epilepsia, 1992; 33: 898–907.
9. Blanchet P., Frommer G.P. Mood change prece­ding epileptic seizures, J. Nerv. Ment. Dis., 1986; 174: 471–6.
10. Blum D., Reed M., Metz A. Prevalence of major affective disorders and manic/hypomanic sym­p­toms in persons with epilepsy: a community survey, Neurology, 2002; (Suppl 3): A175
11. Blumer D., Altshuler L.L. Affective disorders. In: Engel J., Pedley T.A., eds. Epilepsy: a comprehensive textbook, vol. II. Philadelphia: Lippincott–Raven; 1998, p. 2083–99.
12. Blumer D., Davies K., Alexander A., Morgan S. Major psychiatric disorders subsequent to treating epilepsy by vagus nerve stimulation, Epilepsy Behav., 2001; 2: 466–472.
13. Blumer D., Montouris G., Hermann B. Psychia­tric morbidity in seizure patients on a neurodiag­nos­tic monitoring unit, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci., 1995;7:445–56.
14. Blumer D., Wakhlu S., Davies K., Hermann B. Psychiatric outcome of temporal lobectomy for epilepsy: incidence and treatment of psychiatric complications, Epilepsia, 1998; 39: 478–486.
15. Blumer D. Epilepsy and disorders of mood. In: Smith D., Treiman D., Trimble M. eds. Neuro­be­havioral problems in epilepsy. New York: Raven Press; 1991, p. 85–196.
16. Blumer D. Postictal depression: significance for the neurobehavioral disorder of epilepsy, J. Epilepsy, 1992; 5: 214-9.
17. Blumer et al., The interictal dysphoric disorder: recognition, pathogenesis, and treatment of the major psychiatric disorder of epilepsy, Epilepsy & Behavior, 2004, 5, p. 826–840.
18. Bottiglieri T., Laundy M., Crellin R., Toon B.K., Carney M.W., Reynolds E.H. Homocyste­ine, folate, methylation, and monoamine meta­bolism in depression, J. Neurol. Surg. Psychia­try, 2000; 69: 228–232.
19. Boyd J.H., Weissman M.M. Epidemiology. In: Paykel E.S., ed. Handbook of affective disor­ders. New York: Guilford Press, 1982: 109–125.
20. Boylan L.S., Flint L.A., Labovitz D.L., Jackson S.C., Starner K., Devinsky O. Depression but not seizure frequency predicts quality of life in treat­ment-resistant epilepsy, Neurology, 2004; 62: 258–261.
21. Bremner J.D., Withilingham M., Vermetten E., Nazeer A., Adil J., Khan S., Staib L.B., Charney D.S. Reduced volume of orbitofrontal cortex in major depression, Biol. Psychiatry, 2002; 51: 273-279.
22. Brent D., Crumrine P., Varma R. Phenobarbital treatment and major depressive disorder in children with epilepsy, Pediatrics, 1987; 80: 909–17.
23. Bromfield E., Altshuler L., Leiderman D. Cere­bral methabolism and depression in patients with complex partial seizures, Epilepsia, 1990; 31:625
24. Carney M.W.P., Chary T.K., Laundy M. et al. Red cell folate concentrations in psychiatric patients, J. Affect. Dis., 1990; 19: 207–213.
25. Chen B., Dowlatshahi D., MacQueen G.M., Wang J.F., Young L.T. Increased hippocampal BDNF immunoreactivity in subjects treated with antidepressant medication, Biol. Psychiatry, 2001; 50: 260-265.
26. Christensen J., Vestergaard M., Mortensen P.B., Sidenius P., Agerbo E. Epilepsy and risk of suicide, Lancet Neurol., 2007; 6: 693–98.
27. Clough R.W., Peterson B.R., Steenbergen J.L. et al. Neurite extension of developing noradre­ner­gic neurons is impaired in genetically epilepsy-prone rats (GEPR-3s): an in vitro study on locus coeruleus, Epilepsy Res., 1998; 29: 135–46.
28. Coffey L.L., Reith M.E.A., Chen N.H., Jobe P.C., Mishra P.K. Amygdala kindling of fore­bra­in seizures and the occurrence of brainstem seizures in genetically epilepsy-prone rats, Epilepsia, 1996; 37: 188–97.
29. Cowan L.D., Leviton A., Bodensteiner J.B., Doherty L. Problems in estimating the pre­va­lence of epilepsy in children: the yield from different sources of information, Peadiatr. Perinat. Epidemiol., 1989; 3: 386–401.
30. Cullen M., Mitchell P., Brodaty H. et al. Car­ba­ma­zepine for treatment-resistant melan­cholia, J. Clin. Psychiatry, 1991; 52: 472–476.
31. Cunningham-Williams R.M., Cottler L.B., Compton W.M. 3rd, Spitznagel E.L. Taking chances: problem gamblers and mental health disorders--results from the St. Louis Epidemio­lo­gic Catchment Area Study, Am. J. Public Health, 1998 Jul; 88(7): 1093-6.
32. Curran S., dePauw K. Selecting an antidepres­sant for use in a patient with epilepsy. Safety considerations, Drug Saft., 1998; 18: 125–133.
33. Dailey J.W., Reith M.E., Steidley K.R., Mil­brandt J.C., Jobe P.C. Carbamazepine-induced release of serotonin from rat hippocampus in vitro, Epilepsia, 1998; 39: 1054–63.
34. Daly D. Ictal affect, Am. J. Psychol., 1958; 115: 97–108.
35. Devinsky O., Bear D.M. Varieties of depression in epilepsy, Neuropsychiatry Neuropsychol. Behav. Neurol., 1991; 4: 49-61.
36. Devinsky O., Vickrey B.G., Cramer J.A., Perrine K., Hermann B., Meador K., Hays R.D. Development of the quality of life in epilepsy (QOLIE) inventory, Epilepsia, 1995; 36: 1089-104.
37. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Press.
38. Edeh J., Toone B.K., Corney R.H. Epilepsy, psychiatric morbidity, and social dysfunction in general practice. Comparison between clinic patients and clinic nonattenders, Neuropsychia­try Neuropsychol. Behav. Neurol., 1990; 3: 180–192.
39. Edeh J., Toone B.K. Antiepileptic therapy, fo­late deficiency, and psychiatric morbidity: a general practice survey, Epilepsia, 1985; 26: 434–440.
40. Engel J. Jr, Kuhl D.E., Phelps M.E., Mazziotta J.C. Interictal cerebral glucose metabolism in partial epilepsy and its relation to electro­ence­pha­lographic changes, Ann. Neurol., 1982; 12: 510-7.
41. Ettinger A., Reed M., Cramer J. Depression and co-morbidity in community-based patients with epilepsy or asthma, Neurology, 2004; 63: 1008–1014.
42. Favale E., Rubino V., Mainardi P., Lunardi G., Albano C. The anticonvulsant effect of fluoxe­ti­ne in humans, Neurology, 1995; 45: 1926–1927.
43. Ferrari N., Barabas G., Matthews W. Psycho­lo­gi­cal and behavioural disturbance among epileptic children treated with barbiturate anti­con­­vulsants, Am. J. Psychol., 1983; 140: 112–3.
44. Forsgren L., Nystrom L. An incident case refe­rent study of epileptic seizures in adults, Epilepsy Res., 1990; 6: 66–81.
45. Freeman C.P.L. ECT and other physical thera­pies. In: Kendell R.E., Zealley A.K. eds. Com­pa­nion to psychiatric studies. 5th ed. Edinburgh: Churchill-Livingstone, 1993: 847–867.
46. Fromm G.H., Rosen J.A., Amores C.Y. Clinical and experimental investigation of the effect of imipramine on epilepsy, Epilepsia, 1971;12:282.
47. Fromm G.H., Wessel H.B., Glass J.D., Alvin J.D., VanHorn G. Imipramine in absence and myoclonic-astatic seizures, Neurology, 1978; 28: 953–957.
48. Froscher W., Maier V., Laage M. et al. Folate deficiency, anticonvulsant drugs, and psychiatric morbidity, Clin. Neuropharmacol., 1995; 18: 165–182.
49. Gilliam F., Kanner A. Treatment of depressive disorders in epilepsy patients, Epilepsy Behav., 2002; 3(5S): S2–9.
50. Gilliam F., Kuzniecky R., Faught E. et al. Pa­ti­ent-validated content of epilepsy-specific quali­ty-of-life measurement, Epilepsia, 1997; 38: 233–6.
51. Gilliam F., Maton B., Martin R.C. et al. Extent of 1H spectroscopy abnormalities independently predicts mood status and quality of life in tem­po­ral lobe epilepsy, Epilepsia, 2000; 41(suppl 7):54.
52. Gilliam F. Optimizing health outcomes in active epilepsy, Neurology, 2002; 58(Suppl 5): S9–19.
53. Godfrey P.S., Toone B.K., Carney M.W. et al. Enhancement of recovery from psychiatric il­l­ness by methyfolate, Lancet, 1990; 336:392–395.
54. Grogan R., Wagner D.R., Sullivan T., Labar D. Generalized nonconvulsive status epilepticus after electroconvulsive therapy, Convuls. Ther., 1995; 11:51–56.
55. Handforth A., DeGiorgio C.M., Schachter S.C. et al. Vagus nerve stimulation therapy for partial-onset seizures: a randomized active-control trial, Neurology, 1998; 51:48–55.
56. Harden C.L., Goldstein M.A. Mood disorders in patients with epilepsy: epidemiology and management, CNS Drugs, 2002; 16:291–302.
57. Harden C.L. The co-morbidity of depression and epilepsy, Neurology, 2002; 59(Suppl 4): S48-S55
58. Hauser W.A., Annegers J.F., Kurland L.T. Pre­valence of epilepsy in Rochester, Minnesota: 1940–1980, Epilepsia, 1991; 32: 429–45.
59. Hempel A., Risse G.L., Mercer K., Gates J. Neuropsychological evidence of frontal lobe disfunction in patients with temporal lobe epilepsy, Epilepsia, 1996; 37(Suppl 5): 119.
60. Hermann B.P., Seidenberg M., Bell B. Psychi­atric comorbidity in chronic epilepsy: identifica­ti­on, consequences, and treatment of major dep­res­sion, Epilepsia, 2000; 41(Suppl 2): S31–41.
61. Hesdorffer D.C., Hauser W.A., Annegers J.F. et al. Major depression is a risk factor for seizures in older adults, Ann. Neurol., 2000; 47: 246–9.
62. Hesdorffer D.C., Ludvigsson P., Hauser W.A., Olafsson E. Depression is a risk factor for epi­lep­sy in children, Epilepsia, 1998; 39: 222A.
63. Indaco A., Carrieri P.B., Nappi C., Gentile S., Striano S. Interictal depression in epilepsy, Epilepsy Res., 1992; 12:45–50.
64. Jackson J.H. Selected writings. In: Taylor J., ed. On epilepsy and epileptiform convulsions. Vol. 1. London: Hodder & Stoughton; 1931.
65. Jobe P.C., Dailey J.W., Wernicke J.F. A nora­drener­gic and serotonergic hypothesis of the linkage between epilepsy and affective disor­ders, Crit. Rev. Neurobiol., 1999; 13:317–356.
66. Jobe P.C., Dailey J.W. Genetically epilepsy-prone rats (GEPRs) in drug research, CNS Drug Rev., 2000; 6: 241–60.
67. Jokeit H., Seitz R.J., Markowitsch H.J., Neumann N., Witte O.W., Ebner A. Prefrontal asymmetric interictal glucose hypometabolism and cognitive imparement in patients with temporal lobe epilepsy, Brain, 1997; 12:2283-2294.
68. Kanner A. Depression in epilepsy: a frequently neglected multifaceted disorder, Epilepsy & Behavior, 2003, 4, S11–S19.
69. Kanner A.M., Balabanov A: Depression and epilepsy: How closely related are they? Neuro­logy, 2002, 58(suppl 5):S45–S50.
70. Kanner A.M., Faught E., French J., et al. Psychiatric adverse events caused by topiramate and lamotrigine: a postmarketing prevalence and risk factor study, Epilepsia, 2000; 41 (Suppl 7):169.
71. Kanner A.M., Kozak A.M., Frey M. The use of sertraline in patients with epilepsy: is it safe? Epilepsy Behav., 2000; 1:100–5.
72. Kanner A.M., Soto A., Gross-Kanner H. Preva­le­nce and risk factors of postictal depressive epi­so­des in refractory partial epilepsy, Neurology, 2003; 60(Suppl 1): A342.
73. Kanner A.M. Depression in epilepsy: preva­le­nce, clinical semiology, pathogenic mecha­ni­sms, and treatment, Biol. Psychiatry, 2003; 54: 388–98.
74. Kanner A.M. Depression in Neurological Disor­ders. Cambridge Medical Communication Ltd., 2005.
75. Keller C.H., Bernstein H.J. ECT as a treatment for neurologic illness. In: Coffey CE, ed. The clinical science of electroconvulsive therapy. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1993:183–210.
76. Khachatryan S. Quality of life and depression in epi­lepsy patients in Armenia. Abstract book of 4th Young Medics’ International Conference, Sep­tember 20-23, 2007, Yerevan, Armenia, p. 44.
77. Khachatryan S.G., Tavadyan Z.D., Stepanyan T.H., Melikyan G.R., Darbinyan V.J. Influence of epilepsy duration on development of mood disorders, European Journal of Neurology, 2007; 14, Suppl. 1, p. 216, Abstract.
78. Kogeorgos J., Fonagy P., Scott D.F. Psychiatric symptom patterns of chronic epileptics attending a neurological clinic: a controlled investigation, Br. J. Psychiatry, 1982; 140: 236–243.
79. Kraepelin E. Psychiatrie, vol. 3. Leipzig: Johann Ambrosius Barth; 1923.
80. Lai T., Payne M.E., Byrum C.E., Steffens D.C., Krishnan K.R. Reduction of orbital frontal cortex volume in geriatric depression, Biol. Psychiatry, 2000; 48: 971-975.
81. Lambert M.V., Robertson M.M. Depression in epilepsy: etiology, phenomenology, and treat­ment, Epilepsia, 1999; 40(Suppl. 10): S21–47.
82. Landolt H. Serial electroencephalographic in­ves­­tigations during psychotic episodes in epi­leptic patients and during schizophrenic attacks. In: Lorentz de Haas A.M., ed. Lectures on epilepsy. Amsterdam: Elsevier, 1958: 91–133.
83. Landolt H. Some clinical electroencepha­lo­grap­hical correlations in epileptic psychoses (twili­ght states), Electroencephalogr. Clin. Neuro­physiol., 1953; 5:121–122.
84. Lewis A.J. Melancholia: a historical review, J. Ment. Sci., 1934; 80: 1-42.
85. Maynert E.W., Marczynski T.J., Browning R.A. The role of the neurotransmitters in the epi­lepsies. In: Friedlander W.J., ed. Advances in neurology. Vol. 13. New York: Raven Press, 1975:79–147.
86. McConnell H., Duncan D. Treatment of psychiatric comorbidity in epilepsy. In: McConnell H., Snyder P. eds. Psychiatric comorbidity in epilepsy. Washington D.C.: American Psychiatric Press; 1998, p. 245–362.
87. McConnell H., Snyder P.J., Duffy J.D. et al. Neuropsychiatric side effects related to treatment with felbamate, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci., 1996; 8(3): 341–6.
88. Meldrum B.S., Anlezark G.M., Adam H.K., Greenwod D.T. Anticonvulsant and proconvul­sant properties of viloxazine hydrochloride: pharmacological and pharmacokinetic studies in rodents and epileptic baboon, Psychopharmaco­logy (Berl), 1982; 76: 212–217.
89. Mendez M.F., Cummings J.L., Benson D.F. Depression in epilepsy: significance and pheno­me­nology, Arch. Neurol., 1986; 43: 766–770.
90. Mendez M.F., Doss R.C., Taylor J.L., Salguero P. Depression in epilepsy: relationship to se­i­zu­res and anticonvulsant therapy, J. Nerv. Ment. Dis., 1993; 181:444–447.
91. Mortensen P.B., Agerbo E., Erikson T., Qin P., Westergaard-Nielsen N. Psychiatric illness and risk factors for suicide in Denmark, Lancet, 2000; 355: 9–12.
92. Musselman D.L., DeBattista C., Nathan K.I. et al. Biology of mood disorders. In: Schatzberg A.F., Nemeroff C.B., eds. Textbook of psycho­pharmocology. 2nd ed. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1998. p. 549–88.
93. Naritoku D.K., Terry W.J., Helfert R.H. Regi­o­nal induction of fos immunoreactivity in the brain by anticonvulsant stimulation of the vagus nerve, Epilepsy Res., 1995; 22:53–62.
94. Nemeroff C.B., Owens M.J. Treatment of mood di­sor­ders, Nat. Neurosci., 2002; 5(Suppl): 168-170.
95. Nestler E.J. et al. Neurobiology of depression, Neuron, 2002; 34: 13-25.
96. Noce R.H., Williams D.B., Rapaport W. Reser­pine (Serpasil) in management of the mentally ill, JAMA, 1955; 158:11.
97. O’Donoghue M.F., Goodridge D.M., Redhead K. et al. Assessing the psychosocial conse­quen­ces of epilepsy: a community-based study, Br. J. Gen. Pract., 1999, 49:211–4.
98. Ojemann L.M., Friel P.N., Trejo W.J., Dudley D.L. Effect of doxepin on seizure frequency in depressed epileptic patients, Neurology, 1983; 33: 646–648.
99. Perrine K., Hermann B.P., Meador K.J. et al. The relationship of neuropsychological functi­oning to quality of life in epilepsy, Arch. Neurol., 1995, 52:997–1003.
100. Placencia M., Sander J.W., Roman M. et al. The characteristics of epilepsy in a largely untreated population in rural Ecuador, J. Neurol. Neuro­surg. Psychiatry, 1994; 57: 320–50.
101. Preskorn S., Fast G. Tricyclic antidepressant-induced seizures and plasma drug concentration, J. Clin. Psychiatry, 1992; 53: 160–162.
102. Qin P., Xu H., Laursen T.M., Vestergaard M., Mortensen P.B. Risk for schizophrenia and schizophrenia-like psychosis among patients with epilepsy: population based cohort study, BMJ, 2005; 331: 23.
103. Quiske A., Helmstaedter C., Lux S., Elger C.E. Depression in patients with temporal lobe epi­lepsy is related to mesial temporal sclerosis, Epilepsy Res., 2000; 39: 121–5.
104. Rafnsson V., Olafsson E., Hauser W.A. et al. Cause-specific mortality in adults with unpro­vo­ked seizures: a population-based incidence co­hort study, Neuroepidemiology, 2001; 20: 232–6.
105. Rausch R., Le M.T., Kraemer S., Agostini M. Long-term changes in self-reported mood of patients with epilepsy after temporal lobe sur­gery, Epilepsia, 1998; 39(Suppl 6):67. Abstract.
106. Ring H., Reynolds E. Vigabatrin and behavior disturbance, Lancet 1990; 335:970.
107. Robertson M. Forced normalization and the aetiology of depression in epilepsy. In: Trimble M.R., Schmitz B., editors. Forced normalization and alternative psychosis of epilepsy. Peter­s­field: Writson Biomedical; 1998. p. 148–68.
108. Robertson M.M., Channon S., Baker J. Depres­sive symptomatology in a general hospital sam­ple of outpatients with temporal lobe epilepsy: a controlled study, Epilepsia, 1994; 35: 771–777.
109. Robertson M.M., Trimble M.R., Townsend HRA. Phenomenology of depression in epi­lep­sy, Epilepsia, 1987; 28:364-72.
110. Robertson M.M. Suicide, parasuicide, and epilepsy. In: Engel J., Pedley TA, editors. Epi­lep­sy: a comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott–Raven; 1997, p. 2141–52.
111. Rush A.J., Marangell L.B., Sackeim H.A. et al. Vagus nerve stimulation for treatment-resistant depression: a randomized, controlled acute phase trial, Biol. Psychiatry, 2005; 58: 347-54.
112. Rwiza H.T., Kilonzo G.P., Haule J., et al. Prevalence and incidence of epilepsy in Ulanga, a rural Tanzanian district: a community-based study, Epilepsia, 1992; 33:1051–6.
113. Ryu J.R., Jobe P.C., Milbrandt J.C., et al. Morphological deficits in noradrenergic neurons in GEPR-9s stem from abnormalities in both the locus coeruleus and its target tissues, Exp. Neurol., 1999; 156:84–91.
114. Sapolski R.M. Glucocorticoids and hippocampal atrophy in neuropsychiatric disorders, Arch. Gen. Psychiatry, 2000; 57:925-935.
115. Savard G., Andermann L.F., Reutens D., Ander­mann F. Epilepsy, surgical treatment and pos­to­pe­rative psychiatric complications: a re-eva­lu­ation of the evidence. In: Trimble M.R., Schmitz B., eds. Forced normalization and alternative psychosis of epilepsy. Petersfield: Writson Biome­dical; 1998, p. 179–92.
116. Schmitz E.B., Moriarty J., Costa D.C., Ring H.A, Ell P.J., Trimble M.R. Psychiatric profiles and patterns of cerebral blood flow in focal epilepsy: interactions between depression, obses­sio­nality, and perfusion related to the laterality of the epilepsy, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1997; 62:458–63.
117. Shackleton D.P., Westendorp R.G.J., Kasteleijn-Nolst Trenite D.G.A., De Boer A., Herings R.M.C. Epilepsy medication: a road to deter­ming the number of individuals with seizures, J. Clin. Epidemiol., 1997; 50:1061–8.
118. Sheline Y.I., Sanghavi M., Mintun M.A., Gado M.H. Depression duration but not age predicts hippocampal volume loss in medically healthy women with recurrent major depression, J. Neurosci., 1999; 19:5034–43.
119. Sheline Y.I. Neuroimaging studies of mood di­sor­der effects on the brain, Biol. Psychiatry, 2003, 54(3):338–352.
120. Smith D.B., Mattson R.H., Cramer J.A., Collins J.F., Novelly R.A., Craft B. Results of a nati­onwide Veterans Administration Coopera­tive Study comparing the efficacy toxicity of car­ba­ma­zepine, phenobarbital, phenytoin, and pri­mi­done, Epilepsia, 1987; 28(Suppl 3):S50–8.
121. Smith M.A., Makino S., Kvetnanski R., Post R.M. Effects of stress on neurotrophic factor expres­sion in the rat brain, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1995; 771:234-239
122. Spiller H., Ramoska E., Krenzelok E. et al. Bupro­pion overdose: a 3-year multicenter ret­ro­spective analysis, Am. J. Emerg. Med., 1994; 12: 43–45.
123. Starkstein S.E., Robinson R.G. Depression and frontal lobe disorders. In: Miller BN, Cummings JL, eds. The human frontal lobes, functions and disorders. New York: The Gilford Press, 1998: 3-26, 537-546.
124. Swinkels J. et al. Psychiatric comorbidity in epi­lepsy, Epilepsy & Behavior, 7, 2005, p. 37–50.
125. Swinkels J., deJonghe F. Safety of anti­depres­sants, Int. Clin. Psychopharmacol., 1995; 9(suppl 4):19–25.
126. Taylor W.D., Steffens D.C., McQuoid D.R., Payne M.E., Lee S.H., Lai T.J., Krishnan K.R. Smaller orbital frontal cortex volumes associ­ated with functional disability in depressed elders, Biol. Psychiatry, 2003; 53:144-149.
127. The Vagus Nerve Stimulation Study Group. A randomized controlled trial of chronic vagus ner­ve stimulation for treatment of medically in­trac­table seizures, Neurology, 1995; 45: 224–230.
128. Toczek M.T., Carson R.E., Lang L., Ma Y. et al. PET imaging of 5-HT1A receptor binding in pa­tients with temporal lobe epilepsy, Neurology, 2003 60:749–756.
129. Trimble M.R. Behaviour changes following temporal lobectomy, with special reference to psychosis, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1992; 55: 89–91.
130. Weil A. Depressive reactions associated with temporal lobe uncinate seizures, J. Nerv. Ment. Dis., 1955; 121:505–10.
131. Weil A.A. Ictal emotions occurring in temporal lobe dysfunction, Arch. Neurol., 1959; 1:87-97.
132. Williams D. The structure of emotions reflected in epileptic experiences, Brain, 1956; 79: 29–67.
133. Yan Q.S., Jobe P.C., Dailey J.W. Evidence that a serotonergic mechanism is involved in the anticonvulsant effect of fluoxetine in genetically epilepsy-prone rats, Eur. J. Pharmacol., 1993; 252: 105–12.
134. Yan Q.S., Jobe P.C., Dailey J.W. Thalamic defi­ci­ency in norepinephrine release detected via intracerebral microdialysis: a synaptic deter­mi­nant of seizure predisposition in the genetically epilepsy-prone rat, EpilepsyRes.,1993;14:229–36.